Theo Phổ hệ họ Nguyễn Hữu (trước là Nguyễn Phú), Nguyễn Hữu Thận sinh vào tháng 3 năm Đinh Sửu (tức tháng 4 năm 1757, đời chúa Nguyễn Phúc Khoát) tại làng Đại Hòa, tổng An Dã, huyện Hải Lăng, phủ Triệu Phong, tỉnh Quảng Trị (nay thuộc xã Triệu Đại, huyện Triệu Phong, tỉnh Quảng Trị).

Cha ông là Nguyễn Phú Điêu, làm Huấn đạo (chức quan phụ trách việc học hành ở cấp huyện) nhà Hậu Lê, nhưng lại là người thích nghiên cứu về lịch. Sau, niềm mê say này được truyền sang Nguyễn Hữu Thận.

Tháng 5 (âm lịch) năm Bính Ngọ (1786), quân Tây Sơn do tướng Nguyễn Huệ chỉ huy, đánh đuổi quân Trịnh ra khỏi Phú Xuân. Sau đó, Nguyễn Hữu Thận ra làm quan cho nhà Tây Sơn, rồi được cử vào Quy Nhơn. Làm quan ở đó được 9 năm, ông được triệu về làm ở Phú Xuân, dần thăng lên chức Hữu thị lang bộ Hộ.

Tháng 5 (âm lịch) năm Tân Dậu (1801), chúa Nguyễn Phúc Ánh (sau lên ngôi là Gia Long) mang binh thuyền đánh chiếm Phú Xuân. Cũng như nhiều viên khác của triều Tây Sơn, ông phải ra "hiệu thuận", tức là thuận theo triều đại mới và làm việc hết sức để chuộc lỗi [2]. Ban đầu được bổ làm Chế cáo ở Viện Hàn lâm, rồi Thiêm sự ở bộ Lại và Cai bạ Quảng Nghĩa (Quảng Ngãi ngày nay).

Đầu năm Kỷ Tỵ (1809), ông được điều động về kinh làm Tham tri bộ Lại. Tháng 3 (âm lịch) năm đó, ông được cử làm Chánh sứ để cùng với hai Phó sứ là Lê Đắc Tân và Ngô Thì Vị sang Thanh (Trung Quốc) dâng hai lễ cống của năm Đinh Mão (1807) và năm Kỷ Tỵ (1809). Thời gian ở Yên Kinh (Bắc Kinh ngày nay), ông chịu khó học hỏi và tìm mua được nhiều sách quý về lịch số và toán học.

Tháng 4 (âm lịch) năm Canh Ngọ (1810), ông trở về nước, dâng lên vua Gia Long quyển Đại lịch tượng khảo thành thơ do ông tìm được ở Trung Quốc và tấu rằng: "Lịch vạn toàn nước ta và sách Đại Thanh thời hiến bên Tàu, đều theo lịch Đại Thống nhà Minh, hơn 300 năm chưa hề sửa lại, càng lâu lại càng sai lắm. Đời Khương Hy nước Tàu, mới tham dùng phép lịch Thái Tây, làm ra quyển lịch này, mà sách này suy xét góc độ số tinh tường hơn sách Đại Thống, phép tam tuyến bát giác lại tinh xảo lắm. Xin giao học trò Khâm thiên giám theo lịch này để khảo cứu làm phép lịch, thời biết đúng độ số trời mà nhằm tiết hậu". Ngài (vua Gia Long) cho là phải [3]. Sau đó, ông được chuyển qua làm Tham tri bộ Hộ.

Tháng Giêng năm Nhâm Thân (1812), cho ông kiêm quản việc tòa Khâm thiên giám. Năm Bính Tý 1816, ông được điều ông ra làm Hộ tào Bắc Thành, ít lâu lại trở về triều làm Thượng thư bộ Lại, nên được người dân gọi là "ông Thượng Đại Hòa".

Năm Canh Thìn (1820), Minh Mạng lên ngôi, đổi ông làm Thượng thư bộ Hộ. Tháng 5 (âm lịch) năm đó, nhà vua sai ông lựa người nào học hạnh thuần cẩn, sung làm Hoàng tử trực học để dạy các hoàng tử. Trương Đăng Quế, Doãn Văn Xuân và Ngô Hữu Vĩ liền được ông cử lên và được dùng [4].

Năm Nhâm Ngọ (1822), lại cho ông kiêm quản Khâm thiên giám, và làm chủ nhiệm sách Vạn niên thư theo cách thức của triều Thanh.

Ngày 5 tháng 7 (âm lịch) năm Tân Mão (12 tháng 8 năm 1831), Nguyễn Hữu Thận mất, thọ 74 tuổi.